Dès les phases les plus précoces, les neurones sont actifs et les courants ioniques comme les patrons de décharge suivent une séquence maturative. Nous avons proposé 2 concepts, (i) que l’activité constitue un checkpoint de la construction validant le programme et (ii) que des déviations de ces séquences produisent un arrêt de ces séquences entraînant la genèse de courants électriques immatures dans un cerveau adulte : le concept de neuro-archéologie. Ces deux concepts sont à l’origine de nos travaux. Dans un premier temps, nous avons découvert que les taux de chlore intracellulaires sont élevés in utero et baissent de façon dramatique pendant la naissance sous l’action de l’ocytocine ; ce shift a des effets neuro-protecteurs et analgésiques sur le cerveau du nouveau-né. Ce passage se traduit par un shift des actions du GABA qui excite les neurones jeunes et inhibe les neurones adultes. Ensuite, nous avons montré que ce shift était abolit dans 2 modèles animaux d’autisme : l’X Fragile et le valproate in utero. L’administration à la mère d’un diurétique peu avant la naissance–la bumétanide–réduit chez les descendants les taux de chlore intracellulaires, restore un GABA inhibiteur et atténue la sévérité du syndrome y compris à l’âge adulte. De plus, si l’on bloque les récepteurs à l’ocytocine pendant la naissance chez un animal naïf, on reproduit l’ensemble des signes de l’autisme sur le plan électro-physiologique et comportemental chez l’adulte. En d’autres termes, l’action de l’ocytocine, la polarité du GABA et l’efficacité de l’inhibition pendant la naissance ont des effets déterminants sur la pathogenèse de l’autisme. En parallèle, nous avons conduit des essais cliniques montrant que le diurétique bumétanide améliore le syndrome autistique (54 enfants, essai double aveugle, Lemonnier et al.) et un large essai approuvé par l’EMA est en cours dans 5 centres.

En conclusion, la compréhension et le traitement de l’autisme et d’autres maladies neuro-développementales sont conditionnés par une meilleure compréhension des déviations des séquences maturatives que produisent in utero les mutations ou agressions environnementales. L’approche génocentrique dominante actuellement ne permettra pas des avancées dans ces domaines car trop restrictive et ne tenant pas compte du processus maturatif. À l’évidence, c’est à partir de cette connaissance que l’on pourra proposer des approches thérapeutiques innovantes. À terme, la combinaison d’un diagnostic précoce et de traitements combinés de type comportemental et avec des agents qui comme la bumétanide réduisent les activités perturbatrices que l’on pourra offrir des traitements à ces maladies gravement invalidantes qui pour l’instant n’ont pas de traitement. Nous proposons aussi que le processus de la naissance constitue une période critique dans la pathogenèse de l’autisme et les taux de chlore intracellulaires un des signaux qui les caractérisent.

Informations complémentaires : travail financé par l’Inserm, des ANRS, la fondation Bettencourt & Neurochlore.